获得诺奖的生物氧气感知通路研究,已有相应机制药物在华获批

来源:SOHU网
责任编辑:李平
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今年诺贝尔生理学或医学奖,既有可能促进肿瘤治疗,也可能为有作相应布局的药企带来“商机”。

因发现了细胞如何感知氧气和适应氧气供应,威廉·凯林、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎共同获得今年诺贝尔生理学或医学奖(下简称诺奖),而作为一项基础研究,该成果可能对肿瘤预防和治疗机制产生推动作用。

实际上在诺奖公布前,南都药企发展与合规研究中心记者留意到,针对HIF为靶点的药物研究早已进行,虽然治疗肿瘤方面仍处于研究阶段,但目前已有其他疾病(如肾病)针对HIF为靶点的药物已经在中国获批,另外国内部分药企的产品也在临床阶段。

受诺奖消息影响,今日(10月8日)部分相关概念的个股收盘报涨。

新发现为基础研究,或推动肿瘤治疗

据南都记者了解,本次获得诺奖的生物氧气感知通路,实际上是一项基础研究(指认识自然现象、揭示自然规律,获取新知识、新原理、新方法的研究活动),即该发现是跳出针对具体疾病和具体实用技术,以更广泛的科学发现来阐述疾病存在的共性问题。

南都记者查询相关文献后发现,凯林、拉特克利夫和塞门扎的发现,可简单概括为发现低氧诱导因子(HIF)。在此之前,科学界曾认为,人在血液缺氧状态时,会将相应刺激信号传输到中枢神经,再通过呼吸、心跳和心脏血液输出调整来弥补血液中的氧气成分;然而前述三名科学家发现,人和生物体的多数细胞都能感受氧气的变化,尤其是低氧环境,因而可以产生不同的反应,其中HIF会发挥核心作用,有了HIF人类和生物可以适应低氧环境。

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不过,HIF还可以诱导血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因表达,肿瘤快速生长时,会导致肿瘤内部低氧,然后促使低氧诱导因子表达,人体内产生过量的血管内皮生长因子又会促进血管和红细胞的生成。这也为肿瘤的生长提供了条件,因为血管生长和红细胞能为癌细胞提供更多的营养,使得它们更有产生和疯长的条件,从而让肿瘤恶化。

因此,当VIF发现后,将从机制上对部分恶性肿瘤的预防和治疗产生较大的推动作用。实际上南都记者留意到,在生物氧气感知通路获得诺奖前,已有相应机制与肿瘤关系的研究已经有文献可依,据2016年9月《NATURE》杂志在线发布的研究论文显示,一种新型的HIF-2α抑制剂PT2399对肾癌的治疗,或比肾癌标准药物舒尼替尼更加安全有效。

已有药物在华获批,同类产品也在研制

虽然,HIF针对肿瘤的药物目前正处于研发阶段,但南都记者也留意到,该类药物也引起部分制药巨头的注意,例如上述提到的PT2399系Peloton Therapeutics所有,而在今年5月,该公司就被默沙东共作价21.5亿美元并购。

而就国内公司方面,南都记者发现,新开源和未名医药也有相应的药物进行研究,就新开源方面,其旗下孙公司BioVision的产品试剂就涉及到HIF的研究;又如未名医药,该公司在研重磅产品中,就含与HIF有关的产品。

除治疗肿瘤外,南都记者留意到,HIF还对其他疾病有相应治疗作用,并且已有相关产品在华获批。

南都记者从阿斯利康方面的资料中了解到,由中国本土研究和孵化的用于慢性肾脏病(CKD)透析患者贫血和非透析的慢性肾性贫血(NDD-CKD)新药罗沙司他,已作为国家1类创新药于去年12月获批(且为中国首发)。

据阿斯利康方面向南都记者解释,罗沙司他就是在上述诺奖科学家发现的基础上,抑制HIF脯氨酰羟化酶(HIF-PH)的活性,模拟人体低氧状态,稳定HIF通路,从而激活促红细胞生成素生成,并对部分影响铁吸收和转运的基因有所作用,协同促进红细胞(血液所需)生成。

据部分统计数据显示,HIF-PH抑制剂的潜在市场很大,科睿唯安曾预测该产品在2022年的销售额将达20亿美元,EvalutePharma分析师认为本品的销售峰值可达58至81亿美元,在庞大的市场下,除阿斯利康外,国内其他药企也在HIF-PH领域进行发力,例如恒瑞医药及东阳光药,两家公司的药物已进入1期临床阶段,三生制药旗下产品目前为IND(申请临床研究批件),而杭州安道药业产品目前已批准临床。

部分概念股应声上扬

当然,诺奖公布除对医学界和科学界有影响外,其所涵盖的概念也对二级市场带来一波短期行情。此前,我国科学家屠呦呦因发现抗疟药物青蒿素而获得了诺贝尔生理学或医学奖后,A股市场上关于“青蒿素”相关的概念股便应声而涨,多只股票受到市场热捧,股价均现涨停。

今日(10月8日)南都记者留意到,医药股方面迎来一波涨幅,同花顺生物生物医药板块数据显示,今日该板块微涨0.89%,涉及HIF抗肿瘤药概念的未名医药、新开源和中源协和在盘前和开盘后走势,截止下午收盘后,前述三个股分别涨7.23%、3.25%和4.87%,而涉及抗肿瘤创新药概念的恒瑞医药和贝达药业则收盘报跌,其中低开的贝达药业收报跌5.01%。

对于日后HIF机制下会有哪些新的抗肿瘤药诞生及获批?国内药企在此动态如何?南都记者将持续关注。

南都记者 贝贝

编辑:贝贝

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细胞如何感知和响应细胞外的氧气供给,这种偏专业的表述对于普通人而言的确有些拗口。新民晚报记者第一时间专访中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生化与细胞所)癌症信号转导与代谢研究组组长高大明研究员,他曾在哈佛大学接受博士后训练,而他的博士后导师、哈佛医学院魏文毅教授是本年度诺奖得主威廉·乔治·凯林的杰出学生。“众所周知,对地球上的生物体来说,氧气非常重要。然而,我们的细胞如何感知氧气的浓度并随之改变行为的,之前并不清楚。高大明说。氧气浓度上升抑或是下降,在细胞层面基因的表达等生理活动都会随之改变。这个过程实际上是通过一个叫做“低氧诱导因子(HIF)”的蛋白质分子来调控的。“今天得奖的三位科学家,他们在发现、解读HIF的功能及其如何感知氧气方面,做出了杰出的贡献。高大明介绍,HIF是一个转录因子,可以与DNA结合开启某些基因的表达。HIF蛋白在低氧气浓度时会积累,使细胞开启应对低氧环境的系列基因表达;而在氧气浓度高的时候,HIF会发生氧化,氧化后,该因子被泛素蛋白酶体系统降解。如此,细胞可以通过感知氧气并对HIF的调节,实现对细胞中基因表达的控制,来应对机体氧含量的变化。“HIF蛋白调控的一个非常重要的下游生理过程是血管生成。高大明表示,“换句话说,在没有氧气的时候,机体会长出更多的血管来增加血供,促进氧气的传递。癌症病理条件下,肿瘤会向机体索取大量营养,HIF下游的血管生成通路在肿瘤里就会异常活跃,因此,对HIF功能的研究,对我们理解肿瘤的发生发展乃至治疗,也有着重要意义。“威廉·凯林教授原来是一名肿瘤科医生,他发现在肾癌患者中抑癌基因VHL的丢失,导致肾内会长出很多血管—实际上就是由于HIF积聚造成的。凯林教授进一步发现VHL基因就是负责来清除HIF蛋白的关键分子。也就是说,HIF诱导的低氧的通路活化,对肿瘤的生长很重要。科学家了解该过程后,就可以针对性地开发药物。事实上,现在临床上不少药物就是针对抗血管生成的:贝伐单抗、小分子激酶抑制剂等等。“因此三位诺奖得主的研究对目前肿瘤的临床治疗提供了很重要的理论基础。据介绍,不少中国学者曾师从三位诺奖获得者,学成归国后也带动了中国在这一领域的研究。目前国内也有很多靶向血管生成的小分子药物已进入临床试验。

2019年的诺贝尔生理学或医学奖在一定程度上,是人类治疗癌症的重大突破,所以说他是癌症患者的福音。

EGF是表皮细胞生长因子,又名人寡肽-1,是人体内的一种活性物质。其最大特点是能够促进细胞的增殖分化,从而以新生的细胞代替衰老和死亡的细胞。除了这些,EGF还具有不可撼动的“江湖地位”!

2019年,诺贝尔生理学或医学奖授予小威廉·凯林(William Kaelin,Jr.)、彼得·拉特克利夫爵士(Sir Peter Ratcliffe)和格雷格·塞门扎(Gregg Semenza)。自从现代生物学出现以来,人们就知道了维持生命需要氧气;但是,细胞如何适应氧气供应变化的分子机制还不清楚。现在我们来介绍这种机制:当动物细胞周围的氧气水平发生变化时,它们的基因表达就会发生根本的变化。这些基因表达的改变改变了细胞的新陈代谢、组织的重新建模,甚至改变了机体的反应,如心率和换气次数的增加。在20世纪90年代早期的研究中,Gregg Semenza发现了一种调节这些依赖氧反应的转录因子,并在1995年进行了纯化和克隆。他叫这个因子为诱导缺氧诱导因子,表明它是由两个部分组成的:其中一个是对氧敏感的新分子HIF-1α;另一个是之前识别和表达起来叫ARNT的非氧调节蛋白质。William Kaelin,Jr.在1995年参与了von
Hippel-Lindau抑癌基因的研究,在分离出该基因的第一个全长克隆后,发现该基因可以抑制VHL突变的致瘤细胞系的肿瘤生长。在1999年,拉特克利夫证明VHL和HIF-1α之间有关系:VHL(遗传学肾癌基因)监管HIF-1α后转位和氧敏降解过程。最后,Kaelin和拉特克利夫团队同时证明:VHL监管HIF-1α后转位和氧敏降解取决于羟基化,共价修改这本身就是依赖氧气的。通过这三位获奖者的共同工作,证明了基因表达对氧变化的反应与动物细胞内的氧水平直接相关,允许通过HIF转录因子的作用使细胞对氧化反应立即发生。在18世纪70年代早期,瑞典科学家卡尔·舍勒根据他的计算得出,空气体积的大约四分之一是氧气—大气中帮助物质燃烧的成分。这本书最终于1777年出版(舍勒,1777年)。与此同时,在英国,约瑟夫·普利斯特里也发现了一种净化这种未知气体的方法,称之为“去燃素空气”(Priestley,1775)。安托万·拉瓦锡与舍勒和普利斯特利同时在巴黎进行分离这种物质的实验,拉瓦锡给这种气体起了一个我们今天知道的名字:氧(拉瓦锡,1777年)。在氧化反应中,氧是动物生命所必需的,氧化反应推动食物中的营养物质转化为三磷酸腺苷。事实上,确定细胞可用氧的量是控制新陈代谢的一个关键方面。例如1858年,路易斯·巴斯德第一个证明了动物细胞中氧的使用存在复杂的平衡,细胞利用多种途径来完成能量转换(巴斯德,1858年)。氧气传感机制在75多年前就被两个诺贝尔奖获得者揭示:1931年奥托·沃伯格发现有关细胞呼吸酶,1938年,Corneille海曼发现神经系统作用呼吸氧气的反应。然而,在20世纪的大部分时间里,对氧通量的适应是如何在基因表达的基本水平上调节的还不清楚。

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